En la década de 1920 una cantidad de obreros del equipo de excavación de la tumba de Tutankamón murió a temprana edad. Cinco décadas después, 10 de 12 científicos murieron tras ingresar en la tumba del rey polaco Casimiro IV, del siglo 15. En ambos casos los investigadores sugirieron que las esporas de un hongo, el Aspergillus flavus hallado en la tumba polaca, podría haber sido la causa de esas muertes misteriosas.
Ahora, el A. flavus vuelve a entrar en escena pero no como asesino oculto en tumbas antiguas sino como sorprendente compuesto, efectivo para tratar el cáncer. Al modificar una molécula del hongo que se acaba de identificar los investigadores crearon un compuesto que fue tan efectivo como las drogas aprobadas por la FDA en su tratamiento contra las células leucémicas.
Las moléculas que están en el centro de estas propiedades anticáncer, conocidas como péptidos sintetizados por ribosomas y modificados o RiPP, por sus siglas en inglés, son un grupo diverso de moléculas naturales formadas por el ribosoma (que fabrica las proteínas) y modificadas por enzimas. Cumplen varias actividades biológicas diferentes, entre las que se cuentan las conocidas por sus propiedades anticáncer.
Hasta ahora la ciencia ha identificado solo unos pocos RiPPs en los hongos, bastante menos que los miles ya descubiertos en bacterias. Parte del problema reside en que los científicos no comprenden del todo cómo es que los hongos crean RiPPs.
“La síntesis de estos compuestos es complicada”, declaró para la Universidad de Pensilvania Qiuyue Nie, del post doctorado del Departamento de Ingeniería Química y Biomolecular. “Pero también es eso lo que les otorga tan notable bioactividad”.
Los análisis genéticos sugieren que una proteína específica del A. flavus podía ser la que diera origen a los RiPPs del hongo. Y por cierto, cuando Nie y sus colegas eliminaron los genes responsables de esa proteína también desaparecieron los marcadores químicos de los RiPPs. Con esa perspectiva el equipo descubrió cuatro diferentes RiPPs del A. flavus con una estructura de anillos entrelazados que no se había documentado anteriormente. Después de que purificaron esos RiPPs, que denominaron asperigimicinas, dos de las cuatro singulares moléculas fueron efectivas para tratar células leucémicas humanas sin modificaciones posteriores.
La función de los lípidos
Al mezclarla con un lípido (molécula de grasa) una variante de las RiPPs fue tan efectiva como la citarabina y la daunorubicina, ambas drogas aprobadas por la FDA hace mucho tiempo como tratamiento para pacientes con leucemia. Para investigar las propiedades del realce provocado por los lípidos, los investigadores volvieron a incluir y eliminar genes. Y de ese modo identificaron un gen relacionado con el proceso que permite que suficientes asperigimicinas ingresen en las células cancerosas.
“Este gen actúa como un portal”, dijo Nie, principal autora del trabajo que se publicó el lunes en Nature Chemical Biology. “No solo ayuda a que las asperigimicinas ingresen en las células sino que tal vez permita que hagan lo mismo otros péptidos cíclicos”. Los péptidos cíclicos son otros químicos con propiedades medicinales conocidas. “El saber que los lípidos pueden afectar la forma en que este gen transporta químicos hacia las células nos brinda otra herramienta para el desarrollo de drogas”, añadió Nie.
El equipo también descubrió que las asperigimicinas podrían perturbar el proceso de la división celular, algo que constituye buenas noticias para los tratamientos contra el cáncer, que consiste en la división celular descontrolada. Además, los compuestos no tuvieron casi efecto, o ninguno, en las células cancerosas del hígado, las mamas o el pulmón, además de en cantidad de bacterias y hongos. Y aunque eso suene a algo negativo, las asperigimicinas con su impacto potencialmente dirigido, tendrían una característica importante en medicaciones futuras. Los investigadores ahora apuntan a probar las asperigimicinas en ensayos con animales.
Este trabajo investiga una prometedora terapia nueva contra el cáncer pero además prepara el camino para investigaciones posteriores de medicinas fúngicas.
“La naturaleza nos ha dado una farmacia increíble, y ahora de nosotros depende descubrir sus secretos”, dijo Sherry Gao, autora principal del trabajo y profesora adjunta, también del Departamento de Ingeniería Química y Molecular de la Universidad de Pensilvania.
