Versión en español resumida a partir del artículo original en inglés
Hoy el futuro de la medicina genética se ve más prometedor que nunca.
Hay casos notables como el del bebé KJ que ilustran el potencial de las terapias de edición genética para tratar y posiblemente corregir los problemas genéticos que son la causa de muchas afecciones. Suelen ser tratamientos personalizados, individualizados según el código genético del paciente. Pero últimamente se han revelado algunos incidentes en el mundo de la terapia genética.
Science Magazine, por ejemplo, informó en julio que murió una niña de seis años tras pasar por un ensayo experimental de edición genética llevado a cabo en China. El ensayo podría haber tenido problemas éticos, y después de ese incidente, la farmacéutica HuidaGene informó sobre otra muerte por terapia genética en China de un niño al que se trataba por su distrofia muscular de Duchenne.
Las dos muertes ocurrieron en ensayos llevados a cabo en China bajo el programa IIT, iniciados por investigadores y llevados a cabo por médicos u hospitales en primera etapa, con menos supervisión de las agencias regulatorias del país.
Al mismo tiempo, el ITT parece haber servido para acelerar el desarrollo de ensayos clínicos. En junio los legisladores de EE.UU. proponían implementar parte de los elementos del ITT para acelerar la investigación, pero China señaló que está pensando en aplicar regulaciones más estrictas.
En EE.UU. hubo informes recientes de algunos eventos potencialmente serios relacionados con la terapia genética. En mayo, desde el Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP) se informó que un paciente había desarrollado un tumor cerebral tal vez a causa del vector viral que se había usado para su terapia genética cuatro años antes. Afortunadamente pudieron operar al niño, que parece estar bien después del tratamiento.
Los incidentes reabren el histórico debate sobre el equilibrio entre la seguridad de la tecnología de la edición genética y la urgencia por avanzar en su desarrollo. Muchos de los pacientes son niños con afecciones que empeoran con el tiempo, o que acortan su expectativa de vida.
En Gizmodo nos pusimos en contacto con biólogos, pediatras y otros expertos para saber en qué punto está hoy la terapia genética y si los incidentes recientes deberían hacer que se reevalúe la forma de desarrollar estos tratamientos.
Joy Xiang
Profesora adjunta de la División de Ciencias Biomédicas de la Universidad de California, Riverside. Xiang y su equipo exploran terapias genéticas basadas en ARN como método alternativo a las terapias más comunes, basadas en el ADN.
Muchas de las enfermedades genéticas graves ocurren cuando mutan ambas copias de un gen, uno de cada padre, por lo que no queda una copia de respaldo para producir la proteína que hace falta. Son enfermedades raras, y no hay mucho incentivo comercial para desarrollar tratamientos por lo que la terapia genética suele ser la única opción, lo único que permite que el niño sobreviva y llegue a la adultez.
La terapia genética envía una copia sana del gen a las células para que produzcan la proteína que falta. El cuello de botella está en la eficiencia con que se suministra esa copia, y nuestra mejor herramienta es el AAV, Virus Adeno-asociado. Usamos una versión manipulada del virus que no puede replicarse para que no se propague ni cause enfermedad, pero seguirá siendo eficiente para llevar la carga genética a las células y mantenerla activa durante años. El AAV es la columna vertebral del campo de la terapia genética, y hay cientos de ensayos clínicos, y miles de pacientes que se trataron en la última década.
Con más ensayos, hay más eventos adversos, que no son frecuentes. Ante todo, el sistema inmune puede reconocer que el AAV es extraño y responde dañando el tejido sano, algo peligroso si ocurre en el corazón, los pulmones, el hígado o los riñones. En menos del 1% de los casos una célula se equivoca e inserta el ADN viral en su propio genoma durante la reparación de rutina. La mayor parte del genoma no lo percibe, pero en raras ocasiones eso produce un gen que causa tumores cancerosos. Los dos riesgos aumentan cuando las dosis de carga viral son mayores, y por eso es esencial calcular la dosis correcta, la frecuencia y el tejido objetivo en el diseño de los ensayos, ya que la primera fase se centra totalmente en la seguridad, antes que en la eficacia.
Ese proceso es el correcto, pero también suele tomar años. Para pacientes con enfermedades fatales que avanzan rápido, eso es un riesgo y se han perdido vidas por esa causa, no por la terapia. Con más vigilancia en la seguridad, se podría perder la ventana de tiempo que salvaría a un paciente. Pero con menos vigilancia, el peligro también puede estar presente. En lugar de regulaciones más laxas lo que podría servir sería una revisión externa en casos de alto riesgo.
Se ha investigado mucho en materia de alternativas. Los ARN pequeños como el siARN y los oligonucleótidos antisentido no pueden integrarse al ADN por lo que la FDA los aprobó para algunas afecciones aunque reducen la actividad genética en lugar de reemplazar el gen. El mARN y el ARN autorreplicante pueden enviar un gen completo como lo hace el AAV pero las versiones actuales no son tan estables y duran menos. No hay como el AAV en términos de combinar seguridad, eficiencia y longevidad, pero probablemente la medicina ARN tenga alternativas reales dentro de un tiempo.
Stephanie Cherqui
Profesora de pediatría en la División de Genética de la Universidad de California, San Diego. Cherqui es pionera en el avance de terapia genética de células madre para afecciones genéticas como la cistinosis.
La gran mayoría de las enfermedades genéticas se deben a la disrupción de un gen, con consecuencias devastadoras y probablemente, muerte prematura. A pesar de la gravedad de esas afecciones las opciones terapéuticas para casi todas las enfermedades genéticas son muy limitadas, o inexistentes. La terapia genética cambió eso y ya ha logrado en algunos casos tratamientos potencialmente curativos.
La terapia genética no es más peligrosa que otros tratamientos aunque presenta riesgos particulares porque se diseña para producir cambios biológicos perdurables, a veces irreversibles. El riesgo también varía según la plataforma terapéutica, el gen en cuestión, el sistema utilizado, la dosis y la enfermedad de base. Los riesgos del tratamiento siempre deben considerarse según los riesgos de la enfermedad. Si el desorden genético es de rápido avance, demorar el tratamiento puede tener consecuencias irreversibles también.
Junto con los importantes éxitos la terapia genética ha tenido importantes desventajas. Es entendible que los eventos adversos llamen más la atención porque son tecnologías novedosas, con riesgos potenciales. Pero si se crean dudas, los pacientes que no tienen casi alternativas verán demorados los avances científicos por lo que es importante saber que los eventos adversos han significado aprendizaje que fortaleció al campo de la terapia genética gracias a la innovación, a mayor entendimiento y a una supervisión regulatoria rigurosa junto con el monitoreo clínico.
Por eso las muertes sucedidas en China son un recordatorio importante de que el desarrollo rápido no puede ser a expensas de la adecuada evaluación de la seguridad y el monitoreo atento del paciente. Puede haber eventos adversos en cualquier país, porque no hay intervención médica que no tenga riesgos, pero con pruebas preclínicas rigurosas, inspección regulatoria, ensayos diseñados con cuidado, supervisión de seguridad por parte de actores independientes, adecuada selección de pacientes y seguimiento a largo plazo, hay salvaguardas que pueden minimizar los riesgos e identificar complicaciones tan pronto como sea posible.
Al mismo tiempo, exigir que cada nueva terapia genética repita pruebas de las que ya se sabe cuán seguras son para determinada plataforma, significaría demoras innecesarias. El camino adecuado es el paradigma del desarrollo basado en los riesgos que aprovecha el conocimiento adquirido mientras mantiene la adecuada evaluación de los riesgos. Nuestra responsabilidad no es eliminar todos los riesgos sino asegurar que sean científicamente justificados, cuidadosamente monitoreados y en proporción a la severidad o urgencia de la enfermedad. Para niños con enfermedades incurables o de rápido avance, tanto el riesgo excesivo como la excesiva demora pueden tener consecuencias profundas.
Margo Sheck Breilyn
Clínica pediatra especializada en genética médica en Mount Sinai. Profesora adjunta de pediatría, genética y ciencias genómicas.
La terapia genética ha avanzado mucho mejorando los pronósticos de niños con enfermedades raras que hasta hace poco no tenían, o tenían pocas, opciones de tratamiento. Hemos avanzado mucho en la seguridad, la supervisión y el diseño de los ensayos desde la trágica muerte de Jesse Gelsinger en 1999. Pero son terapéuticas nuevas y hay riesgos que tal vez todavía no entendemos del todo.
Es totalmente razonable que algunas familias acepten cierto grado de incertidumbre cuando el potencial beneficio es la oportunidad de alterar de manera sustancial el curso de una enfermedad grave del niño. Pero para otras familias la posibilidad de lesiones futuras imprevistas o irreversibles resulta inaceptable. No creo que haya una respuesta correcta porque cada familia tiene sus propias circunstancias y tolerancias o valores, en particular cuando hay que decidir por su hijo.
Por eso creo que el consentimiento informado continuo cuando corresponde es lo que tiene que estar en el centro de los ensayos en terapia genética: el potencial de alto riesgo en terapias experimentales no puede ser cuestión de consentimiento de una sola vez, sino una conversación continua con información a la familia, que puedan entender, con tiempo para formular preguntas, evaluar las incertidumbres, revisar sus decisiones cuando aparece nueva información.
Tenemos la responsabilidad de ser tan transparentes como se pueda en cuanto a los éxitos y fracasos. Las compañías e investigadores deben comunicar sobre la seguridad, de manera puntual y abierta, para poder aprender colectivamente y no repetir errores prevenibles.
Toda terapia potente tiene riesgos. Hay que preguntarse si se entienden bien esos riesgos para decidir si se justifican, evaluando los potenciales beneficios para cada paciente, y ver si actuamos como administradores responsables de la confianza que depositan en nosotros las familias.
Matthew Porteus
Director del Centro Stanford de Medicina Definitiva y Curativa.
La respuesta no es simple en cuanto a los riesgos de la terapia genética. Se puede decir que es segura porque cientos de miles de pacientes en todo el mundo recibieron terapias genéticas sin efectos adversos graves y con claros beneficios clínicos. Pero ha habido eventos adversos e incluso, muertes. Se intenta aprender todo lo posible de esos eventos para diseñar terapias genéticas que los eviten.
Lamentablemente, a veces falta transparencia sobre lo sucedido y eso dificulta el aprendizaje para mejorar, como sucede ahora con las dos muertes informadas en China. No conocemos los detalles para entender específicamente lo sucedido. Es esencial que los pacientes que piensen en la terapia genética, sea investigativa o aprobada, tengan información completa sobre los riesgos y beneficios potenciales.
En cualquier tipo de terapia, incluyendo las genéticas, hay riesgos conocidos y desconocidos, y no diría que las terapias genéticas tienen más riesgos que otras. En EE.UU. hay un proceso muy riguroso para evaluar la seguridad antes de tratar a un paciente. Muchas terapias genéticas se desarrollan para enfermedades que inevitablemente llevan a la muerte prematura, por lo que el análisis de los que las desarrollan, de los reguladores, los clínicos, los pacientes y sus familias se basan a partir de eso.
No hay información detallada sobre los dos casos de China, pero sabemos que la muerte por el AAV con un editor genético no habría sucedido probablemente en EE.UU. Hubo muchos problemas de conflictos de intereses, éticos, médicos, científicos en este caso y cualquiera de ellos habría detenido la terapia en EE.UU. tal vez, por las salvaguardas redundantes que hay aquí, incluyendo la supervisión de la FDA. Pero la muerte por AAV para la distrofia muscular podría haber sucedido en EE.UU., aunque en ese caso habría habido mayor transparencia científica. No tenemos muchos detalles, pero parece que hicieron bien en detener el ensayo después de esa muerte.
Paul Valdmanis
Profesor adjunto de genética médica, Universidad de Washington.
La terapia genética tiene una excepcional promesa y premisa. Una enfermedad devastadora como la atrofia muscular espinal ante la realidad de una cura, genera considerable entusiasmo para el paciente y la industria. Las terapias con virus enviados o con CRISPR pueden brindar esperanzas allí donde no hay opciones de tratamiento. Sin embargo, los riesgos pueden ser importantes. Por eso se ha avanzado con cautela. La aprobación de la FDA con supervisión y regulaciones para la enfermedad hereditaria retinal fue necesariamente difícil, pero gracias a eso se ha ido avanzando en otras afecciones que incluso pueden ser fatales. Siempre habrá que considerar los riesgos con mucha atención y cautela.
La vigilancia y monitoreo de los pacientes que hoy participan de ensayos ha hecho que la terapia genética sea más segura que nunca. La toxicidad aparentemente tiene su causa en la dosis o virus, en la potencia de la expresión y el lugar del suministro. Las consecuencias han hecho que se hayan administrado esteroides para impedir respuestas inmunes, por ejemplo. De menor preocupación ha sido la naturaleza del gen mismo o la secuencia CRISPR-ARN, y adoptar el Programa de la FDA podría ayudar a ampliar la cantidad de pacientes elegibles para el tratamiento.
Es esencial la transparencia para entender las complicaciones clínicas que pueden aparecer meses o incluso décadas después. No hay beneficio en no brindar detalles sobre los resultados adversos, ni para la ciencia ni para los pacientes. No se conocen todavía todos los efectos a medio y largo plazo, que pueden incluir complicaciones como un tumor cerebral varios años después de la terapia con virus. La terapia genética en neonatos de ratón ha revelado cánceres de hígado más adelante en la vida, y todavía hay que determinar qué sucede con los humanos. Es esencial entender por qué aparecen los cánceres para poder mitigar el riesgo.
Es muy doloroso el relato de los padres de la niña que murió en China. Solemos oír brillantes testimonios de pacientes con mejoras clínicas, y equilibrar esos relatos con los fracasos del tratamiento puede brindar contexto a los pacientes para informar mejor su consentimiento.
El ensayo iniciado por investigadores en China brinda flexibilidad, en cuanto a que hay afecciones raras, o ciudadanos que buscan curas para sus seres queridos y tienen recursos económicos para financiar estudios. En EE.UU. puede haber ejemplos paralelos en especial para enfermedades terminales, con acceso ampliado o autorización de uso compasivo. Pero como es un campo relativamente nuevo, hacen falta más debates y consultas. La carrera por ser el primero tiene que evaluarse junto con las complicaciones relacionadas con las terapias.
Hay algo que está claro: diseñar una terapia individualizada puede crear un sentido de urgencia que puede impulsar la innovación y alcanzar el éxito terapéutico, pero al mismo tiempo subraya la necesidad de que haya supervisión independiente.
