Durante años, los modelos de inteligencia artificial aplicados a la biología han demostrado que pueden reconocer proteínas, predecir estructuras o encontrar patrones escondidos dentro del ADN. El siguiente paso era bastante más complicado: dejar de limitarse a interpretar el código genético y empezar a escribirlo.
Investigadores de la Universidad de Stanford y el Arc Institute acaban de demostrar que esa frontera ya puede cruzarse. En un estudio publicado en Science, utilizaron modelos de lenguaje genómico para diseñar genomas completos de bacteriófagos, virus especializados en infectar bacterias. Después sintetizaron algunos de esos diseños en el laboratorio. Dieciséis funcionaron.
No significa que una IA pueda crear cualquier organismo desde cero, ni mucho menos que pueda generar automáticamente virus humanos. El experimento se realizó con uno de los sistemas virales más pequeños y estudiados que existen. Sin embargo, demuestra algo que hasta hace poco estaba fuera del alcance de estos modelos: coordinar miles de letras de ADN hasta obtener una secuencia capaz de funcionar como un sistema biológico completo.
Un ChatGPT que en lugar de palabras escribe ADN
Los protagonistas del experimento fueron Evo 1 y Evo 2, modelos que funcionan siguiendo una idea parecida a la de los grandes modelos de lenguaje. La diferencia está en su vocabulario. En lugar de trabajar con palabras, aprenden las relaciones existentes entre las cuatro letras básicas del ADN: A, C, G y T.
Evo 2 lleva esta aproximación a otra escala. Su versión más grande cuenta con 40.000 millones de parámetros y fue entrenada con alrededor de 9,3 billones de tokens genómicos, procedentes de bacterias, arqueas, eucariotas y bacteriófagos. Además, puede trabajar con secuencias de hasta un millón de nucleótidos, lo que le permite identificar relaciones que aparecen a grandes distancias dentro de un genoma.
Para comprobar si esa capacidad podía servir para algo más que analizar ADN, los investigadores eligieron al bacteriófago ΦX174, un diminuto virus con un genoma de solo 5.386 nucleótidos y 11 genes. También es una vieja celebridad de la genética: en 1977 se convirtió en el primer genoma de ADN secuenciado por completo.
El equipo afinó los modelos con 14.466 secuencias de la familia Microviridae y les pidió generar miles de nuevos genomas relacionados con ΦX174. Después de filtrarlos computacionalmente, seleccionaron 285 candidatos para sintetizarlos y probarlos físicamente.
La mayoría falló. Eso hace más interesante a los 16 que funcionaron
El resultado pone también los límites actuales de la tecnología sobre la mesa. De esos 285 diseños, solamente 16 produjeron bacteriófagos viables, una tasa de éxito cercana al 5,6%. La IA todavía está muy lejos de escribir genomas funcionales de manera fiable.
Sin embargo, los que funcionaron no eran simples copias del virus original. Los nuevos fagos acumulaban entre 67 y 392 mutaciones respecto a sus parientes naturales más cercanos. Uno de ellos incluso consiguió incorporar una proteína de empaquetamiento procedente de un bacteriófago evolutivamente distante, manteniendo operativo el resto de la maquinaria viral.
Ese detalle es importante. Diseñar un genoma no consiste simplemente en reunir genes que funcionan individualmente. Las proteínas deben encajar entre ellas, el ADN tiene que replicarse y empaquetarse correctamente, y el virus debe reconocer a su huésped, entrar en él y reproducirse.
En otras palabras, la IA no tuvo que escribir una pieza que funcionara: tuvo que conseguir que todas funcionaran juntas.
El objetivo no son los virus humanos, sino las bacterias resistentes
Los investigadores fueron un paso más allá. Crearon cepas de E. coli resistentes al ΦX174 original y las enfrentaron a combinaciones de los fagos generados mediante IA. Un cóctel con varios de estos nuevos virus consiguió superar rápidamente esa resistencia en el laboratorio.
Esto abre una posibilidad especialmente interesante para la fagoterapia, que utiliza bacteriófagos para atacar infecciones bacterianas. En el futuro, modelos semejantes podrían ayudar a explorar rápidamente enormes cantidades de variantes y encontrar virus capaces de atacar bacterias que hayan desarrollado resistencia.
Por ahora, es solamente una prueba de concepto y no una nueva terapia. También existe una cuestión inevitable de bioseguridad. Los desarrolladores de Evo 2 excluyeron deliberadamente de sus datos de entrenamiento los virus capaces de infectar células eucariotas (entre ellos los virus humanos) precisamente para degradar el rendimiento del modelo en ese terreno.
La frontera que acaba de moverse está en otro lugar. La IA ya no solo puede aprender las reglas escritas en un genoma. Por primera vez, ha demostrado que puede utilizar algunas de ellas para escribir uno nuevo y conseguir que funcione en el mundo real.
