Durante años, los investigadores han intentado resolver un problema que aparece mucho antes de que la quimioterapia alcance su objetivo: una parte importante del medicamento desaparece del torrente sanguíneo antes de llegar al tumor. El principal responsable es un mecanismo de defensa del organismo situado en el hígado, que actúa como un filtro extremadamente eficaz.
Ahora, un equipo científico encontró una pieza inesperada de este complejo rompecabezas. La clave no estaba únicamente en modificar el medicamento, sino en algo mucho más alejado del tumor: el ecosistema de microorganismos que vive en el intestino.
El hallazgo, realizado por investigadores de The University of Texas MD Anderson Cancer Center y publicado en Nature Materials, demuestra en modelos animales que modificar la microbiota intestinal puede alterar la manera en que el organismo procesa la quimioterapia nanoparticulada. El resultado fue especialmente llamativo: el fármaco permaneció durante más tiempo en la circulación, llegó en mayor cantidad a los tumores y se prolongó la supervivencia en modelos de cuatro tipos de cáncer.
El problema estaba lejos del tumor
Las quimioterapias nanoparticuladas están diseñadas para transportar los principios activos mediante estructuras microscópicas, como liposomas o partículas de albúmina. Esta tecnología se utiliza en distintos tratamientos oncológicos porque permite modificar la distribución de los medicamentos y, en determinadas circunstancias, favorecer su llegada al tejido tumoral.
Sin embargo, existe un obstáculo biológico difícil de evitar. Cuando estas partículas circulan por la sangre, las células de Kupffer, unos macrófagos especializados que se encuentran en el hígado, pueden reconocerlas y eliminarlas rápidamente. Su función normal consiste precisamente en filtrar elementos extraños presentes en la circulación.
Eso significa que una parte considerable del medicamento puede ser retirada antes de alcanzar el cáncer.
Los investigadores de MD Anderson descubrieron que este proceso no es completamente estático. La actividad de las células de Kupffer está influida por señales que proceden del intestino y, concretamente, por sustancias relacionadas con el metabolismo de la microbiota.
Entre ellas destacan determinados ácidos biliares. Las bacterias intestinales participan en su transformación y estos compuestos pueden llegar posteriormente al hígado, donde contribuyen a mantener activas a las células encargadas de capturar partículas.
La investigación planteó entonces una pregunta inesperada: ¿Qué ocurriría si se modificara temporalmente ese ecosistema bacteriano?
Un cambio en las bacterias alteró el comportamiento del hígado
Para comprobarlo, los científicos utilizaron metronidazol, un antibiótico con una larga trayectoria de uso clínico. En los animales tratados, el medicamento modificó la composición de las bacterias intestinales y redujo determinadas poblaciones microbianas.
Como consecuencia, también disminuyeron ciertos ácidos biliares relacionados con la actividad de las células de Kupffer.
El cambio tuvo un efecto directo sobre el recorrido de la quimioterapia nanoparticulada. Las células hepáticas dejaron de capturar las partículas con la misma intensidad y el medicamento consiguió permanecer más tiempo en la sangre.
Según los resultados del estudio, el tiempo de circulación llegó a duplicarse. Al permanecer más tiempo disponible, una mayor cantidad del tratamiento consiguió acumularse en los tumores.
Los efectos se observaron en modelos de cáncer de colon, mama, melanoma y páncreas. En estos experimentos, el crecimiento tumoral se ralentizó y la supervivencia se prolongó.
Pero los investigadores todavía necesitaban responder una cuestión fundamental. El efecto podía deberse al antibiótico o a la nueva composición de la microbiota generada por el tratamiento.
Para separar ambas posibilidades realizaron un trasplante de microbiota fecal. Transfirieron comunidades bacterianas procedentes de animales tratados con metronidazol a otros modelos que carecían de una microbiota propia. El material transferido no contenía cantidades detectables del antibiótico.
Aun así, los animales receptores reprodujeron el efecto observado anteriormente: la quimioterapia permaneció durante más tiempo en circulación y alcanzó una mayor concentración en el tumor.
La microbiota también puede cambiar la forma en que se distribuye un fármaco
Los análisis posteriores ofrecieron una explicación más precisa del fenómeno. El material genético de las células hepáticas mostró que las células de Kupffer habían cambiado de estado.
En lugar de mantenerse en una situación altamente activa, orientada a capturar partículas procedentes de la sangre, pasaron a un estado más silencioso. Esa modificación redujo la capacidad del hígado para retirar las nanopartículas del medicamento.
Al mismo tiempo, los análisis metabólicos revelaron cambios en los ácidos biliares relacionados con la composición de la microbiota intestinal.
El resultado plantea una idea que podría cambiar la manera de entender algunos tratamientos contra el cáncer. La eficacia de una quimioterapia nanoparticulada no dependería exclusivamente de la relación entre el medicamento y el tumor. También existiría una tercera pieza: la interacción entre el fármaco, la microbiota y el organismo que lo transporta
Este descubrimiento amplía investigaciones anteriores de MD Anderson y del programa Platform for Innovative Microbiome and Translational Research, que ya habían estudiado la relación entre las bacterias intestinales y la respuesta a tratamientos contra el cáncer.
La diferencia es importante. En investigaciones previas, la microbiota había demostrado capacidad para influir en la inmunoterapia mediante cambios en la respuesta defensiva del organismo. En este nuevo trabajo, el mecanismo identificado funciona de otra manera: modifica directamente la distribución y eliminación del medicamento, sin depender de una activación del sistema inmunitario contra las células tumorales.
El siguiente paso ya no está en el laboratorio
Aunque los resultados son prometedores, existe una diferencia fundamental entre demostrar un efecto en ratones y confirmar que puede utilizarse de forma segura y eficaz en pacientes.
El metronidazol cuenta con aprobación regulatoria, por lo que aparece como uno de los candidatos que podrían estudiarse en combinación con determinados tratamientos nanoparticulados. Sin embargo, eso no significa que deba utilizarse actualmente para potenciar la quimioterapia en pacientes fuera de una evaluación médica y clínica específica.
Los investigadores también consideran otras posibilidades. Una de ellas sería identificar combinaciones concretas de bacterias capaces de producir el mismo estado de baja filtración hepática sin recurrir necesariamente a antibióticos.
Otra opción sería actuar directamente sobre las rutas relacionadas con los ácidos biliares para reproducir el efecto observado.
Esta última estrategia podría resultar especialmente relevante porque el uso prolongado o indiscriminado de antibióticos puede alterar la diversidad de la microbiota y provocar consecuencias no deseadas.
El trabajo también abre la puerta a utilizar la composición bacteriana del intestino o los niveles de determinados ácidos biliares en sangre como posibles indicadores. En el futuro, estos datos podrían ayudar a identificar qué pacientes tienen más probabilidades de responder a ciertos fármacos nanoparticulados y cuáles podrían beneficiarse de una intervención sobre su microbiota.
La investigación, por tanto, no propone simplemente añadir un antibiótico a la quimioterapia. Su verdadera importancia está en haber demostrado que el organismo puede tener un papel activo en decidir cuánto tiempo permanece disponible un medicamento y qué cantidad consigue llegar al tumor.
Lo que parecía ser únicamente una limitación del diseño de las nanopartículas podría ser, en realidad, un proceso biológico modificable. Y esa posibilidad abre una nueva dirección para diseñar tratamientos contra el cáncer: no solo crear medicamentos capaces de atacar mejor a los tumores, sino también conseguir que el propio organismo deje que esos medicamentos lleguen hasta ellos.
[Fuente: Infobae]
