El cerebro humano tiene un problema enorme para quienes intentan estudiarlo: tarda cerca de dos décadas en desarrollarse y madurar. Los ratones lo hacen muchísimo más rápido, observar directamente un cerebro humano vivo tiene límites evidentes y los organoides cultivados en laboratorio solían representar sobre todo las primeras etapas del desarrollo.
Un equipo de Harvard acaba de estirar esa frontera hasta un lugar que hace pocos años parecía difícil de imaginar. Investigadores liderados por Paola Arlotta, Irene Faravelli y Noelia Antón-Bolaños han mantenido organoides de corteza cerebral humana durante más de cinco años, permitiendo que sus células continúen madurando durante un periodo sin precedentes. El estudio acaba de publicarse en Nature.
No son cerebros diminutos: pero sus células parecen saber exactamente cuánto tiempo llevan vivas
Estos organoides no piensan ni son versiones en miniatura de un cerebro completo. Son estructuras tridimensionales creadas a partir de células madre que reproducen determinados tipos celulares, programas genéticos y aspectos de la organización de la corteza cerebral humana.
La novedad es cuánto tiempo pueden seguir desarrollándose.
El equipo reunió datos de 110 organoides y 424.720 células, siguiendo muestras desde los primeros 15 días hasta los cinco años. Los organoides jóvenes presentaban firmas moleculares similares a las del cerebro fetal temprano; después de aproximadamente un año empezaron a aparecer características semejantes a etapas posnatales. Y el reloj seguía avanzando aunque aquellas células jamás hubieran estado dentro de una persona.
Cuando los investigadores analizaron la metilación del ADN, uno de los mecanismos epigenéticos que cambia con el desarrollo y permite estimar la edad biológica, comprobaron que la edad predicha de los organoides avanzaba estrechamente con el tiempo real que habían pasado en cultivo. También cambiaban progresivamente sus programas de expresión genética de una manera comparable a la maduración del cerebro humano.
Eso sugiere algo fascinante: parte del ritmo extraordinariamente lento de nuestro cerebro está programado dentro de las propias células, y puede continuar funcionando durante años incluso fuera del organismo.
Después mezclaron células “jóvenes” y “viejas” y ocurrió algo todavía más extraño
El experimento más llamativo llegó cuando los científicos preguntaron si las células simplemente envejecían o si realmente recordaban las etapas de desarrollo que ya habían atravesado.
Tomaron progenitores neuronales procedentes de organoides de entre nueve y doce meses y los mezclaron con células de organoides de apenas 15 días para construir estructuras quiméricas.
Las células jóvenes siguieron el calendario esperado y comenzaron produciendo tipos celulares tempranos. Las viejas hicieron otra cosa.
Aunque recibieron señales procedentes de las células jóvenes y volvieron a generar neuronas, no empezaron desde cero. Saltaron etapas que ya habían recorrido y, en solo unas dos semanas, produjeron poblaciones neuronales tardías que normalmente tardarían más de dos meses en aparecer. Para los autores, es una evidencia de una especie de “memoria temporal” celular.
Ahora pueden observar años del desarrollo cerebral que antes estaban prácticamente ocultos
Hasta ahora, gran parte de la utilidad de estos modelos se concentraba en etapas embrionarias y fetales. Mantenerlos durante años significa poder empezar a explorar procesos posnatales, cuando la arquitectura cerebral continúa transformándose y aparecen características relevantes para numerosos trastornos neurológicos y psiquiátricos.
El equipo también consiguió mantener poblaciones funcionales de neuronas durante al menos dos años utilizando un medio que favorece su actividad. Esas neuronas mostraban mayor madurez estructural y molecular que las mantenidas mediante métodos convencionales.
No significa que estos organoides reproduzcan toda la complejidad de un cerebro humano. Pero el salto experimental es enorme: en lugar de tener apenas una fotografía de los primeros meses del desarrollo, los científicos empiezan a disponer de una película que puede durar años.
Y quizá el resultado más sorprendente sea precisamente ese. Sacadas del cuerpo, cultivadas en una placa y aisladas de buena parte de las señales que normalmente reciben de un organismo, las células del cerebro humano parecen seguir llevando dentro su propio reloj, contando los meses y los años mientras maduran.
