Con el comprensible pesimismo que hay en el mundo uno podría no tomar en cuenta que vivimos en la era dorada del tratamiento del cáncer.
En enero la Sociedad Americana de Cáncer informó que la tasa de cinco años de supervivencia en EE.UU. ahora está en 70%, la más alta hasta ahora. Los programas de prevención y la reducción de factores importantes de riesgo como el tabaquismo han tenido un rol mayor en ese éxito, por supuesto, pero hoy los médicos pueden tratar tipos de cáncer que antes se consideraban una sentencia de muerte.
Uno de los avances más revolucionarios en el tratamiento del cáncer es la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico o terapia CAR T. Es una terapia que usa células T, usualmente tomadas del cuerpo del paciente, que se reprograman genéticamente para expresar receptores que corresponden a un antígeno objetivo específico. Y que así, pueden “ver” y atacar a las células del cáncer que llevan ese antígeno.
La terapia CAR T se aprobó en EE.UU. en 2017 y hoy se usan varias de sus formas para una cantidad de cánceres de la sangre que no responden a otras intervenciones. Un porcentaje significativo de personas con estos cánceres difíciles de tratar responden bien a la CAR T, aunque algunos tipos responden menos que otros, y muchas personas con cánceres que habrían sido fatales pueden presentar una remisión sostenida o hasta la cura completa.
Hay muchos científicos cuyo trabajo contribuyó a que la terapia con células, CAR T, se hiciera realidad. Uno de estos pioneros es Renier Brentjens, que hoy es director y jefe del Departamento de Medicina del Centro de Cáncer Roswell Park de Buffalo.
Entre otras cosas, Brentjens colaboró en las investigaciones iniciales que mostraron que la terapia CAR T se podía usar para cánceres de la sangre que tuvieran el antígeno CD-19. Él y sus colegas del Memorial Sloan Kettering fueron los que acuñaron el término CAR T. En 2024 fue uno de los cuatro científicos premiados por la Fundación Warren Alpert por su esencial rol en el desarrollo y éxito de la terapia, e incluso hoy sigue trabajando para desarrollar la próxima generación de células CAR T con la esperanza de poder tratar una mayor variedad de cánceres, en particular los tumores sólidos.
Tuve la oportunidad de hablar con Brentjens sobre el estado actual de la terapia CAR T, los obstáculos por vencer, y lo que esperan en el futuro.
El próximo desafío: llevar las células CAR T a los tumores sólidos
Ed Cara, Gizmodo: ¿Por qué surgió la terapia CAR T como revolución, al menos para algunos tipos de cáncer? ¿Qué la diferencia de las quimioterapias estándar y otras intervenciones?
Renier Brentjens: Una de las cosas que más la define es que se trata de una droga viva. Diseñas células inmunes para que reconozcan células cancerosas, lo que se hace fuera del cuerpo del paciente, y luego por infusión le devuelves al cuerpo del paciente las células que ahora son CAR T. Estas células que habrían ignorado al tumor, ahora pueden reconocerlo y matarlo. Pero hay muchas drogas que pueden hacer lo mismo. La diferencia es que las células inmunes pueden perpetuarse, pueden persistir.
Y como se trata de una célula, también puedes reprogramarla para hacer mucho más de lo que podría hacer una simple droga. Un anticuerpo hace una sola cosa: reconoce al objetivo y lleva una carga, etc. Pero las células inmunes, como son vivas, tienen un techo mucho más alto para lo que pueden lograr.
G: ¿Qué desafíos enfrenta hoy la terapia CAR T?
B: Por empezar, son problemas económicos y de tiempos. Es muy costosa. Así como está diseñada ahora, tienes que tomar tú las células. Luego pasan unas semanas hasta que la compañía o la institución académica las desarrolle, y después tienes que volver a introducirlas en el paciente. Eso lleva tiempo, y lo que la FDA ha aprobado es costoso. Son problemas pragmáticos.
El problema clínico es que cuando vuelves a introducir en el paciente una gran población de células inmunes que reconocen un objetivo, se activan y hay efectos colaterales. Son efectos que nunca vimos en los ratones, pero que se hacen visibles rápidamente en los pacientes al inicio del tratamiento. Por eso la investigación clínica tiene que hacerse con un algo grado de experiencia y supervisión.
Tienes también limitaciones inmunológicas. Una es que estás fabricando una célula que reconoce sólo una proteína. Hay versiones de estas células CAR T que pueden reconocer dos, pero eso no resuelve el gran problema que tenemos, de que la célula de cáncer no necesariamente va a expresar el objetivo que estás persiguiendo. Eso representa la posibilidad del escape de antígenos por lo que, si una sola de los millones de células de cáncer deja de expresar el objetivo, ese tumor puede crecer, no importa si tienes allí las células CAR T porque no pueden reconocer ahora al tumor.
También es importante biológicamente algo que no veíamos hace 30 años cuando empezamos a trabajar en esto: los tumores son inmunológicamente muy complejos. Necesitamos separar los tumores sólidos de los cánceres de la sangre. Los cánceres de la sangre son donde tuvimos éxito, específicamente en cánceres de células B y mielomas múltiples. Esta tecnología logró combatirlos.
Pero los tumores sólidos, los más comunes como el cáncer de colon, de mamas, etc., son inmunológicamente mucho más complejos. Porque el tumor sólido es más como un popurrí de células. Solo la mitad de sus células son de cáncer. La otra mitad son cosas como fibroblastos, que le dan estructura y pueden protegerlo del sistema inmune. Luego tienes una cantidad de células inmunes que no son proinflamatorias sino inmunosupresoras. Aunque hace décadas que veo estas células como los chicos malos, el hecho es que el sistema inmune es complejo, de pesos y contrapesos.
Si tienes una respuesta inmune a algo, tiene que haber otras células inmunes que le pongan freno a esa respuesta para que no te derrumbes cada vez que tienes una infección viral. Así que lo que hacen las células del tumor es que toman esos frenos y los introducen en el tumor y luego lo revisten con fibroblastos, por lo que ya imaginarás cómo le cuesta entrar al sistema inmune.
Pero además, los objetivos que pueden expresarse en un tumor sólido tal vez no tengan una expresión evidente. Eso equivale a decir que algunas de las células del tumor expresan lo que quieres que reconozcan las células CAR T cuando las diseñas, pero otras no lo hacen.
Son todos problemas adicionales que hay que trabajar para poder tener resultados similares en tumores sólidos a los que obtenemos con cánceres de células B.
G: ¿De qué maneras intentan vencer esas limitaciones?
B: Cuando comenzamos hace 30 años dijimos: “Diseñemos una célula inmune que reconozca a una célula de cáncer y la mate”. Tal vez, ese es el lugar en que estábamos en cuanto a la complejidad.
Lo que ahora sabemos es que necesitamos aprovechar todo lo que una célula CAR T podría ofrecer. Puede encontrar un tumor a través de su receptor, y luego puede proliferar allí, expandirse, y eso es excelente. Pero eso también nos permite introducir en el tumor otras cosas que puedan cambiar la biología del tumor sólido. Una de las cosas en las que estamos trabajando desde hace tiempo es la de la célula CAR T “acorazada”.
La idea es que no solo introducen un receptor que haga que reconozca y mate a las células del tumor, sino que puedes cargar mucho más equipaje. Ese equipaje puede ser diferentes cosas. Usamos citocinas, proteínas que estimulan el sistema inmune. Si logras que la célula CAR T entre en un tumor sólido hostil e inmunosupresor, cuando logra entrar, meterá allí algo así como la kriptonita, una citocina que estimula no solo a las células CAR T sino a muchas partes más del sistema inmune para que empiecen a matar al tumor, y así sacas más provecho de ellas.
Ahora, eso tiene varios problemas porque, como dije antes, uno de los problemas clínicos de la terapia CAR T es que el sistema inmune empieza a reaccionar al tumor, así que hay fiebre, algo que también tiene que ver con las citocinas. Esas citocinas pueden causar un síndrome de liberación de citocinas. Ya vemos que eso sucede con las células CAR T que no son acorazadas. Así que imagina que hay que ser extremadamente cautelosos con estas células CAR T ya que estás avivando las llamas al introducir una célula que segrega sus propias citocinas proinflamatorias.
Hay muchas preguntas sin responder todavía.
G: Se están estudiando formas nuevas de CAR T, como la creación de células CAR T de donantes, o la edición de las células T de la persona dentro del cuerpo directamente (CAR T in vivo). ¿Cuál es su opinión?
B: Creo que está claro que todo eso potencialmente podría ahorrar mucho tiempo y quizá, gran parte del costo. Me parecen perspectivas notables, pero que además son muy complejas.
Se han hecho varios ensayos clínicos con las CAR T de donantes, pero al menos hasta ahora no se encontró que fuera superador y de hecho, varias demostraron ser inferiores a la utilización de las células T del propio paciente. Creo que la mejor forma de probar las células CAR T es tomando las del paciente, rediseñándolas en el laboratorio y volviendo a introducirlas en su cuerpo. No significa que sea la única forma, pero si quieres que esto funcione en todos los cánceres posibles, probablemente sea la plataforma que haya que usar inicialmente.
Y me parece muy encomiable que haya más gente tratando de hacerlo más accesible y menos costoso. Al menos, de los trabajos que conozco, hay todavía muchas limitaciones que no logramos vencer. Si las sumas a la complicación de que funcionen en un tumor sólido, entonces tal vez estés destinado a fracasar.
La forma filosófica o tal vez pragmática es que primero tenemos que lograr que funcione con CAR T propias, la forma más costosa, para luego usarla como parámetro y desde allí, ver si se puede replicar el éxito con formas más sencillas y menos costosas.
G: Para terminar ¿hacia dónde ve que va la terapia CAR T en el futuro cercano y lejano?
B: En el futuro cercano, creo que tiene que haber mejores construcciones de células CAR T
Ahora las terapias CAR T aprobadas por la FDA se basan en el diseño de un receptor que publicamos en 2002 y que otro grupo publicó en 2003. Es lo que hoy está aprobado. Fue en los inicios de esta tecnología y han pasado 20 años.
Si apilamos todos los artículos académicos sobre las células CAR T de nueva generación, llegarían a un metro de altura. Si me hubieras dicho hace 20 años que seguiríamos desarrollando este trabajo, digo que es como lo del carro y el caballo, ¿verdad? Desactualizado. En el futuro cercano espero que se utilicen estos diseños de nueva generación. Esperando que la tasa de supervivencia y cura aumenten para los cánceres de la sangre para los que hoy está aprobado esto por la FDA.
También creo que las mejoras a corto plazo en la producción podrían reducir el costo y que la accesibilidad aumente a medida que sea más común y que haya más gente que pueda suministrar estas drogas.
Lo otro es que ahora la eficacia de esta terapia se ha ilustrado como tratamiento de tercera línea o cuarta línea. Pero serán terapias de las mejores como tratamientos de primera y si puedes identificar a personas que sabes que probablemente no respondan a la quimioterapia, se les podrá dar las células CAR T desde temprano.
Las células T serán más sanas porque no expondrán a la gente a tanta quimioterapia para cuando las necesiten. Estarán quienes digan que son mucho más costosas, pero argumento que si puedes crear una droga que con una única infusión puede curarte, entonces económicamente el beneficio del costo a largo plazo es que no pasas semanas en el hospital con fiebre neutropénica y que no pasas semanas con ciclos reiterados de quimioterapia.
Una única infusión de una droga viva puede llevarte a la remisión más que seis ciclos de quimioterapia, así que si la terapia CAR T pasa a ser la primera en la fila creo que eso tendrá un impacto significativo.
El legado a largo plazo dependerá de si logras cruzar a los tumores sólidos. Pero te aseguro que lo aprobado ahora por la FDA para cánceres de la sangre será diferente para los tumores sólidos. Confío en que podremos erradicar tumores sólidos porque en ratones lo hicimos. Solo que llevará mucho más ingenio e innovación. Es lo bueno de trabajar con un producto como la célula inmune. El techo es mucho más alto con una droga viva que con las otras drogas. En cierto grado es mucho más agradable trabajar con esta tecnología porque puedes ser mucho más creativo.
