La idea parece sacada de una novela de ciencia ficción: extraer células de la sangre de una persona, reprogramarlas y utilizarlas para fabricar espermatozoides en un laboratorio. Un equipo estadounidense todavía no ha completado ese viaje, pero acaba de superar uno de sus tramos más complicados.
Investigadores de la Universidad de Pensilvania consiguieron transformar células madre humanas en espermatogonias, las precursoras que, dentro de los testículos, pueden mantenerse durante años y producir las células que finalmente originarán espermatozoides. El trabajo también reprodujo el proceso con células de macacos rhesus, lo que permitirá evaluar el funcionamiento de las células obtenidas antes de plantear cualquier posible aplicación humana.
El matiz es importante. El estudio, publicado en la revista Cell Stem Cell, no produjo espermatozoides maduros ni células capaces de fecundar un óvulo. Según explica el propio artículo científico, el avance consiste en haber reproducido una fase intermedia del desarrollo germinal que hasta ahora resultaba extremadamente difícil de alcanzar fuera del organismo.
De una célula sanguínea a una precursora del esperma
Las células sanguíneas no se transformaron directamente en células reproductoras. Primero fueron reprogramadas para convertirse en células madre pluripotentes inducidas, conocidas como iPSC. Estas células regresan a un estado semejante al embrionario y recuperan la capacidad de generar numerosos tejidos diferentes.
A partir de ellas, los investigadores aplicaron una serie de señales químicas para obtener células similares a las células germinales primordiales. Estas aparecen en las primeras etapas del desarrollo embrionario y acabarán originando óvulos o espermatozoides dependiendo del entorno biológico en el que maduren.
Según resume Nature al explicar la investigación, el procedimiento permite imaginar un futuro en el que una muestra de sangre pueda servir como punto de partida para producir células germinales. Sin embargo, entre ambos extremos existe una larga cadena de reprogramación, diferenciación y maduración que todavía no puede completarse íntegramente en una placa de laboratorio.
El grupo dirigido por Kotaro Sasaki ya había logrado anteriormente avanzar hasta una etapa conocida como prospermatogonia. El problema era que las células quedaban detenidas allí y no adquirían la identidad de las espermatogonias presentes antes y después del nacimiento. Ese bloqueo impedía recrear una de las poblaciones celulares fundamentales para la fertilidad masculina.
Un pequeño testículo artificial creciendo sobre un riñón
Para superar esa barrera, el equipo necesitaba reproducir algo que una placa de cultivo convencional no ofrece: el entorno tridimensional del testículo y las señales que sus diferentes células intercambian durante el desarrollo.
Los científicos mezclaron las células germinales humanas con células somáticas procedentes de testículos fetales de ratón. Estas últimas no se convertirían en espermatozoides, sino que actuarían como soporte, imitando a las células que en un testículo real nutren, organizan y dirigen la maduración de la línea germinal.
La mezcla se autoorganizó formando lo que los autores denominan un testículo reconstituido xenogénico, ya que combinaba células de dos especies. Después, esa diminuta estructura fue trasplantada bajo la cápsula renal de ratones inmunodeficientes, una membrana que rodea el riñón y ofrece abundante irrigación sanguínea.
Tal como describe el artículo de Cell Stem Cell, el tejido permaneció allí durante varios meses y desarrolló estructuras parecidas a los túbulos seminíferos, los conductos donde se fabrican los espermatozoides en los testículos. En ese entorno, parte de las células humanas avanzó hasta convertirse en espermatogonias con características moleculares y genéticas similares a las observadas en el organismo.
Los análisis de expresión genética mostraron además que algunas células adquirían rasgos propios de espermatogonias indiferenciadas, entre las que normalmente se encuentran las células madre encargadas de mantener la producción de espermatozoides durante la vida adulta. El equipo también detectó indicios de células que comenzaban a avanzar hacia etapas posteriores.
No son espermatozoides y todavía no pueden fecundar
El experimento se detuvo mucho antes de obtener una célula reproductora funcional. Las espermatogonias deben dividirse, entrar en meiosis, reducir a la mitad su número de cromosomas y atravesar una profunda transformación antes de convertirse en espermatozoides maduros.
Nada de eso se completó en este trabajo. Las células producidas no desarrollaron cabeza, cola ni movilidad, tampoco alcanzaron el estado haploide necesario para aportar una única copia de cada cromosoma a un embrión. Por tanto, no pueden utilizarse para fecundar un óvulo.
El estudio sí demuestra que el ambiente creado con células de ratón puede empujar a las células humanas más allá del punto donde se habían detenido experimentos anteriores. Para los autores, esto proporciona un modelo con el que investigar qué genes y señales controlan el desarrollo de la línea germinal masculina y por qué ese proceso falla en algunos casos de infertilidad.
Antes de pensar en aplicaciones clínicas, los científicos quieren comprobar si las espermatogonias producidas a partir de células de macaco pueden continuar su desarrollo dentro de testículos de primates. Ese paso permitiría evaluar si conservan realmente la capacidad de generar espermatozoides funcionales sin realizar experimentos equivalentes con células humanas.
Una posible herramienta contra la infertilidad, pero todavía muy lejana
La gametogénesis in vitro podría ofrecer algún día opciones a personas que no producen espermatozoides debido a enfermedades genéticas, tratamientos oncológicos o alteraciones del desarrollo testicular. También proporcionaría modelos para estudiar trastornos reproductivos sin depender de muestras humanas extremadamente difíciles de obtener.
Sin embargo, el nuevo método todavía emplea tejido fetal de ratón y necesita desarrollarse durante meses dentro de un animal vivo. Convertirlo en una técnica médica exigiría sustituir esos componentes por un sistema completamente humano, demostrar que las células resultantes no contienen anomalías genéticas o epigenéticas y verificar que cualquier gameto producido puede generar embriones sanos.
A esas dificultades se añaden preguntas éticas especialmente sensibles. Crear células reproductoras a partir de sangre o piel podría alterar la forma en que entendemos la reproducción, la selección de embriones y la transmisión de cambios genéticos a futuras generaciones.
El trabajo de Pensilvania no ha creado espermatozoides en un tubo de ensayo. Ha conseguido algo más modesto, aunque decisivo: mostrar que una célula adulta reprogramada puede recorrer buena parte del camino hasta convertirse en una de las piezas que ponen en marcha la producción de esperma. El destino todavía está lejos, pero una de las puertas que parecían cerradas acaba de abrirse.
