Uno de los trucos más efectivos del cáncer consiste en conseguir que las propias defensas del organismo trabajen para él. Algunos tumores acumulan macrófagos asociados al tumor, células inmunitarias que en condiciones normales ayudan a combatir infecciones y eliminar restos celulares, pero que dentro del microambiente tumoral pueden adquirir un comportamiento inmunosupresor.
En lugar de destruirlos, investigadores de la Universidad de Adelaida han probado algo bastante más ingenioso: reprogramarlos desde dentro utilizando nanopartículas de lípidos cargadas con ARN mensajero.
La estrategia consiguió que esas células dejaran de proteger al tumor y comenzaran a producir una señal capaz de atraer linfocitos T especializados en destruir células anormales. En ratones con cáncer de mama, la proporción de macrófagos inmunosupresores cayó más de un 60% y el crecimiento tumoral se redujo. El trabajo acaba de publicarse en Science Advances.
La nanopartícula lleva dos órdenes: deja de ayudar al cáncer y llama refuerzos
La tecnología parte de unas conocidas nanopartículas lipídicas, el mismo tipo general de vehículo que permitió transportar ARNm en las vacunas contra la COVID-19. Aquí, sin embargo, la carga y el objetivo son diferentes.
Los investigadores recubrieron las partículas con anticuerpos que reconocen TREM2, una proteína abundante en determinados macrófagos inmunosupresores presentes dentro de los tumores. Así intentan que el paquete llegue preferentemente a esas células y no simplemente se disperse por el tejido.
Una vez dentro, libera dos componentes. El primero es resiquimod, un estimulante inmunitario destinado a modificar el estado de los macrófagos. El segundo es un ARNm con las instrucciones necesarias para fabricar CXCL9, una quimiocina que funciona básicamente como una baliza química: atrae hacia el tumor a los linfocitos T CD8+, capaces de atacar directamente células cancerosas.
En los experimentos de laboratorio, el cambio fue muy marcado. La expresión de ARG1, asociada al perfil inmunosupresor, se redujo unas 2,5 veces, mientras que NOS2, relacionado con un estado más inflamatorio, aumentó cerca de 89,5 veces. En otras palabras, el objetivo no era fabricar una nueva célula inmunitaria, sino cambiar las instrucciones de una que ya estaba dentro del tumor.
En ratones, el tumor terminó rodeado de muchas más células preparadas para atacarlo
El equipo llevó después la estrategia a ratones con tumores mamarios 4T1.
Tras tres dosis, la cantidad de CXCL9 dentro de los tumores tratados con las nanopartículas dirigidas contra TREM2 fue aproximadamente cuatro veces superior a la registrada en los controles. Al mismo tiempo, la proporción de macrófagos inmunosupresores cayó más de un 60% y aumentaron tanto la presencia como la actividad de los linfocitos T citotóxicos. El resultado fue una reducción moderada del crecimiento tumoral.
Los investigadores probaron además combinar el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario contra PD-L1 y CTLA-4, dos estrategias ya utilizadas en oncología. La combinación generó todavía más células T y aumentó las células T de memoria central, pero no redujo adicionalmente el tamaño de los tumores en este modelo concreto.
Ese resultado menos espectacular también importa: todavía no sabemos si modificar el microambiente de esta manera será suficiente para mejorar tratamientos existentes en pacientes humanos.
Por ahora no es una nueva terapia contra el cáncer: es una prueba de concepto en animales
Ese es el gran límite del estudio. No se ha probado en humanos, no existe todavía un ensayo clínico y los investigadores reconocen que habrá que estudiar mucho mejor la inflamación sistémica, la toxicidad a largo plazo, la distribución de las nanopartículas y su funcionamiento en diferentes tipos de tumores.
Adelaide University describe el resultado expresamente como una prueba de concepto, aunque el grupo ya trabaja en nanomedicinas destinadas a superar la resistencia a las inmunoterapias y dirigir ARNm hacia tejidos específicos.
La idea, sin embargo, abre un enfoque bastante llamativo. Buena parte de la inmunoterapia actual intenta quitar los frenos que impiden que nuestras defensas ataquen el cáncer. Este trabajo propone intervenir todavía antes: entrar en las propias células que el tumor había conseguido poner de su lado, reescribir temporalmente sus instrucciones y convertirlas en una señal para que el sistema inmunitario vuelva al ataque.
