Un ratón puede seguir vivo sin casi toda su corteza cerebral. Esa ya sería una conclusión bastante desconcertante. Pero un equipo de Stanford fue un paso más allá: aprovechó ese cerebro prácticamente vacío para introducir tejido cortical humano cultivado en laboratorio y observar qué ocurría cuando se le permitía crecer sin competir con neuronas de ratón.
El resultado fue mucho más lejos de simplemente mantener vivo el injerto. Las células humanas ocuparon gran parte del espacio disponible, desarrollaron actividad eléctrica organizada, enviaron conexiones por el cerebro e incluso hacia la médula espinal. Y algunos de los problemas de comportamiento que presentaban los animales antes del trasplante se hicieron menos evidentes. El estudio acaba de publicarse en Nature.
Primero tuvieron que fabricar un ratón al que le faltaba medio cerebro
El problema de experimentos anteriores era el espacio. Las neuronas humanas maduran mucho más lentamente que las de los roedores y, al trasplantarlas dentro de un cerebro convencional, llegan tarde a una carrera en la que las conexiones del animal ya están ocupando prácticamente todo.
El equipo dirigido por Sergiu Pașca ideó una solución radical. Mediante ingeniería genética produjo ratones apalliales, en los que durante el desarrollo se elimina gran parte de las neuronas que deberían formar el neocórtex y el hipocampo. La manipulación redujo aproximadamente a la mitad el volumen cerebral, aunque los animales permanecieron viables y conservaron muchas conductas básicas.
Después introdujeron organoides corticales derivados de células madre humanas en animales muy jóvenes. Cada organoide contenía alrededor de 100.000 células al momento del trasplante. Tres meses más tarde, el tejido humano representaba más del 90% del volumen cortical existente en algunos ratones.
No se limitó a rellenar el hueco. Las neuronas humanas establecieron conexiones con el sistema nervioso del huésped y generaron patrones de actividad propios de circuitos en desarrollo. El tejido llegó a contener alrededor de cuatro millones de neuronas humanas y proyectó fibras hacia estructuras profundas e incluso la médula espinal.
No se volvieron “más humanos”: recuperaron funciones que habían perdido
Aquí aparece una diferencia importante respecto a la imagen de un hipotético “ratón con cerebro humano”. Los animales no adquirieron capacidades extraordinarias ni obtuvieron mejores resultados que los ratones normales. Lo que sí observaron los científicos fue algo más útil para la investigación.
Los animales sin corteza presentaban diferencias en coordinación y en la organización de algunos comportamientos espontáneos. Después del trasplante, los ratones xenocorticales quedaron en una posición intermedia entre esos animales y los controles normales. Entre tres y seis meses después de la operación, además, su desempeño general en distintas pruebas era ampliamente parecido al de sus compañeros convencionales.
Eso significa que el tejido humano no simplemente sobrevivía dentro del cráneo: participaba funcionalmente en circuitos capaces de influir sobre el comportamiento del animal.
El experimento dio otra sorpresa. Dentro de los injertos aparecieron células con características de las llamadas neuronas de von Economo, enormes y extremadamente poco frecuentes. Se encuentran en humanos y otros mamíferos de gran cerebro, pero no naturalmente en roedores, y hasta ahora habían resultado extraordinariamente difíciles de generar en cultivos.
El objetivo es poder enfermar neuronas humanas y observar qué ocurre en un animal vivo
La utilidad más inmediata apareció cuando los investigadores expusieron a los ratones durante cinco horas a niveles reducidos de oxígeno. El tejido cortical humano sufrió daños y los animales desarrollaron problemas para caminar y mantener el equilibrio. Los ratones normales y los apalliales apenas mostraron esos efectos. Es precisamente el tipo de diferencia que podría servir para investigar por qué el cerebro humano es particularmente vulnerable a episodios de hipoxia asociados con lesiones perinatales y parálisis cerebral.
La plataforma también podría adaptarse para estudiar epilepsia, autismo, esquizofrenia y otros trastornos del neurodesarrollo utilizando organoides fabricados a partir de células de pacientes concretos.
El equipo reconoce, sin embargo, que el sistema tiene una frontera enorme. Las neuronas humanas continúan madurando según nuestro propio reloj biológico, mucho más lento que el del ratón. A los seis meses, el tejido trasplantado todavía se parece aproximadamente a una corteza humana de mediados de gestación.
No han creado un cerebro humano dentro de un ratón. Han construido algo quizá más extraño y científicamente útil: un animal vivo en cuyo sistema nervioso millones de neuronas humanas pueden crecer, conectarse, enfermar y modificar conductas mientras los investigadores observan todo el proceso desde fuera.
